Miles de años atrás, cinco tribus africanas luchaban por un meteorito que contenía vibranio. Un guerrero ingirió una “hierba en forma de corazón” afectada por el metal y obtuvo habilidades sobrehumanas, convirtiéndose en la primera “Pantera Negra”. Él unió a todas las tribus, excepto los Jabari, para formar la nación de Wakanda. Con el pasar de los siglos, los wakandianos usaron el vibranio para desarrollar tecnologías avanzadas y pueblos mejores del mundo haciéndose pasar por un país del tercer mundo. En 1992, el rey de Wakanda T’Chaka visita a su hermano N’Jobu, que está de encubierto en Oakland, California. T’Chaka acusa a N’Jobu de ayudar al traficante de armas Ulysses Klaue a robar vibranium de Wakanda. El compañero de N’Jobu revela ser Zuri, otro wakandiando encubierto, y confirma las sospechas de T’Chaka.
En la actualidad, luego de la muerte de T’Chaka,N 1 su hijo T’Challa regresa a Wakanda para asumir el trono. Junto con Okoye, líder del regimiento Dora Milaje, saca a su expareja Nakia de una misión encubierta en Nigeria para que pueda asistir a su ceremonia de coronación con su madre Ramonda y su hermana menor Shuri. En la ceremonia, el líder de la tribu Jabari M’Baku desafía a T’Challa por la corona en el ritual de combate. T’Challa derrota a M’Baku y lo persuade a rendirse en vez de morir.
Cuando Klaue y su cómplice Erik Stevens roban un artefacto wakandiano de un museo de Londres, W’Kabi, amante de Okoye y amigo de T’Challa, le pide a este último que traiga a Klaue con vida. T’Challa, Okoye y Nakia viajan a Busan, Corea del Sur, donde Klaue planea vender el artefacto al agente de la CIA Everett K. Ross. Se produce un tiroteo y Klaue intenta escapar, pero es atrapado por T’Challa, quien de mala gana lo deja en custodia de Ross. Klaue le cuenta a Ross que la imagen internacional de Wakanda es una fachada para una civilización tecnológicamente avanzada. Erik ataca y extrae a Klaue, y Ross es gravemente herido protegiendo a Nakia. En vez de perseguir a Klaue, T’Challa lleva a Ross a Wakanda, donde su tecnología puede salvarlo.
Mientras Shuri cura a Ross, T’Challa confronta a Zuri sobre N’Jobu. Zuri explica que N’Jobu planeaba compartir la tecnología de Wakanda con personas de ascendencia africana en todo el mundo para ayudarlos a conquistar a sus opresores. Cuando T’Chaka arrestó a N’Jobu, este atacó a Zuri, lo que obligó a T’Chaka a matarlo. T’Chaka ordenó que Zuri mintiera que N’Jobu había desaparecido, y deja abandonado al hijo estadounidense de N’Jobu para mantener la mentira. Este niño se creció para ser Stevens, un soldado estadounidense de operaciones negras que adoptó el nombre de “Killmonger”. Mientras tanto, Killmonger mata a Klaue y lleva su cuerpo a Wakanda. Él es llevado ante los ancianos de la tribu, revelando su identidad y reclamando el trono. Killmonger desafía a T’Challa al combate ritual, donde mata a Zuri, derrota a T’Challa y lo lanza sobre una cascada hacia su supuesta muerte. Después de ingerir la hierba en forma de corazón, Killmonger ordena quemar el resto, pero Nakia extrae una primero. Killmonger, con el apoyo de W’Kabi y su ejército, se prepara para distribuir cargamentos de armas wakandianas a operarios de todo el mundo.
Nakia, Shuri, Ramonda y Ross huyen hacia la tribu Jabari en las montañas en busca de ayuda. Allí encuentran a un T’Challa en coma, rescatado por un grupo de pescadores de los Jabari en gratitud por perdonarle la vida de M’Baku. Curado por la hierba de Nakia, T’Challa regresa a combatir a Killmonger, quien tiene su propio traje de Pantera Negra. W’Kabi y su ejército combaten a Shuri, Nakia y el Dora Milaje, mientras Ross pilota remotamente un jet y derriba a los aviones que llevan de armas de vibranio. M’Baku y los Jabari llegan como refuerzos para T’Challa. Cuando Okoye lo confronta, W’Kabi y su ejército se rinden. Luchando en la mina de vibranio de Wakanda, T’Challa desestabiliza el traje de Killmonger y lo apuñala. Killmonger se rehúsa a que lo curen, eligiendo morir libre antes que vivir encarcelado.
T’Challa establece un centro de ayuda en el edificio donde N’Jobu murió, para que Nakia y Shuri dirijan. En una escena entre créditos, T’Challa aparece ante las Naciones Unidas para revelar la verdadera naturaleza de Wakanda al mundo. En una escena poscréditos, Shuri ayuda a Bucky Barnes a recuperarse, quien actualmente esta bajo el nombre de “Lobo blanco”.
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